Coronavirus - Face à l’urgence, le moment de faire leurs preuves pour les vaccins à ADN et ARN messager

[Covid-19] Face à l’urgence, le moment de faire leurs preuves pour les vaccins à ADN et ARN messager

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14 avril 2020 à 07h38

Xavier Boivinet

Avec un vaccin à ADN ou à ARN messager (ARNm), le patient produit lui-même la protéine virale contre laquelle le système immunitaire fabrique des anticorps. Dans le cas du SARS-CoV-2, il s’agit de la protéine "Spike" qui permet au virus de s’accrocher aux cellules. / NIAID

Inovio Pharmaceuticals et Moderna Therapeutics sont à l’origine des deux premiers essais cliniques de phase 1 lancés aux Etats-Unis pour développer un vaccin contre le Covid-19. Les deux ont recours à des technologies à ADN et à ARN messager (ARNm). Jamais autorisées chez l’humain, ces technologies ont l’avantage d’être rapides à développer mais doivent encore faire la preuve de leur efficacité.

C’est le deuxième essai clinique de phase 1 lancé aux Etats-Unis pour tester un vaccin contre le Covid-19. Inovio Pharmaceuticals a annoncé le 6 avril que l’administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments (Food and drug administration) avait approuvé sa demande pour tester son candidat vaccin INO-4800 pour prévenir l’infection par le coronavirus SARS-CoV-2. Le premier avait démarré avec Moderna Therapeutics le 16 mars, date à laquelle un premier patient avait reçu son candidat vaccin au Kaiser Permanente Washington Health Research Institute (KPWHRI) de Seattle. Inovio teste un vaccin à ADN. Moderna, un vaccin à ARN messager (ARNm).

Des technologies jamais autorisées chez l’humain

Si elles font l’objet de travaux depuis plusieurs années, ces technologies de vaccination n’ont encore jamais été autorisées chez l’humain. Seuls quatre vaccins à ADN ont reçu les autorisations réglementaires pour une exploitation commerciale sur des animaux, précise Bruno Pitard, directeur de recherche à l’Inserm et spécialiste de ces stratégies de vaccination : « Ils protègent des saumons d’élevage contre la nécrose hématopoïétique infectieuse et contre une maladie du pancréas due à un sous-type d’alphavirus, des poulets contre la grippe aviaire, et des chiens atteints d’un mélanome buccal. »

Face au besoin de développer un vaccin en urgence contre l’infection par le virus SARS-CoV-2, le moment est opportun pour ces technologies à ADN et à ARNm de montrer leurs atouts par rapport aux stratégies traditionnelles. « Cette pandémie de Covid-19 crée des opportunités, admet M. Pitard. Notamment pour les start-ups qui travaillent dessus depuis un moment, mais aussi chez certains gros industriels qui s’y mettent. » C’est le cas de Sanofi Pasteur qui a annoncé le 27 mars collaborer avec Translate Bio sur un vaccin à ARNm contre le Covid-19. Une deuxième voie pour la branche vaccins de Sanofi, en parallèle de celle basée sur la technologie qu’elle utilise contre la grippe, dont le développement a été annoncé en 18 février.

Rapidité de développement

L’avantage principal des technologies à ADN et à ARNm : la réactivité, bien utile quand il faut développer un vaccin en urgence. Quelques semaines suffisent pour avoir un candidat vaccin. « A partir du moment où le génome du virus est connu, nous pouvons identifier les protéines d’intérêt et les séquences d’acides nucléiques qui les codent », relève M. Pitard. Le génome du coronavirus Sars-CoV-2 est connu depuis janvier 2020. Moderna Therapeutics a effectué sa première injection sur un patient le 16 mars. « C’est très court », affirme M. Pitard.

Cette rapidité de développement vient du fait que l’ADN et l’ARNm sont bien plus simples à produire que des protéines. « Il suffit de partir de bactéries Escherichia coli dans lesquelles l’ADN codant pour la protéine virale a été introduit, détaille M. Pitard. Elles se dédoublent toutes les 20 minutes. En quelques heures vous avez des millions de bactéries qu’il suffit de casser pour récupérer l’ADN. » Pour l’ARNm, une étape supplémentaire est nécessaire dans la mesure où il faut d’abord passer par de l’ADN avant de le produire. A l’inverse dans le cas des vaccins plus traditionnels - qui ont recours à des protéines recombinantes du virus, des virus inactivés ou des virus recombinants vivants -, les produire nécessite plusieurs étapes industrielles lourdes.

Le patient produit lui-même les protéines antigéniques

En recevant de l’ADN ou de l’ARNm synthétisés, le patient vacciné produit lui-même la protéine virale contre laquelle le système immunitaire fabrique des anticorps. Actuellement, les candidats vaccins développés se concentrent sur la protéine S, pour « Spike », du virus Sars-CoV-2 qui lui permet de s’accrocher aux cellules humaines. Dans le cas des vaccins à ADN, celui-ci est délivré dans le noyau de la cellule. De manière naturelle, il est ensuite transcrit en ARNm qui voyage dans le cytoplasme - qui entoure le noyau - où il est traduit en protéine S. Dans le cas des vaccins à ARNm, celui-ci est délivré dans le cytoplasme et traduit directement en protéine.

Seulement, faire entrer des acides nucléiques (ARN ou ARNm) dans le cytoplasme ou le noyau d’une cellule n’est pas simple. Pour injecter de l’ADN dans le noyau, Inovio Therapeutics utilise une méthode d’électroporation baptisée Cellectra (vidéo ci-dessous) : au niveau de l’injection, des aiguilles plantées dans le muscle ou le derme les soumettent à des impulsions électriques qui perturbent les membranes des cellules et permettent à l’ADN d’y entrer. De son côté, Moderna Therapeutics encapsule l’ARNm dans des petits assemblages lipidiques pour le faire entrer dans le cytoplasme grâce des endosomes qui permettent la traversée de la membrane cellulaire.

Pour éviter l’électroporation, M. Pitard indique travailler sur des « nanotaxis » : des assemblages chimiques qui permettent d’amener l’ADN jusqu’au noyau, que ce soit pour des vaccins ou d’autres traitements. « Nous sommes plus efficaces, assure-t-il. Nous sommes bien avancés sur le cancer du foie. Mais notre plateforme est efficace pour différentes pathologies infectieuses chez plusieurs espèces animales. Elle pourrait être déclinée pour le Covid-19. » Le chercheur admet d’ailleurs y travailler avec son équipe depuis février, sur des souris, sans donner plus de détails. Les résultats seront publiés en temps voulu.

Une réaction immunitaire suffisante ?

Toutefois, les technologies de vaccination à ADN et à ARNm devront encore lever certains verrous et balayer les incertitudes qui subsistent. « Toute la question sera de savoir si la quantité de protéines exprimées et le signal de danger seront suffisants pour déclencher une réaction immunitaire d’ampleur et produire des anticorps fonctionnels », explique M. Pitard.

Le signal de danger consiste à introduire un élément étranger en même temps que l’antigène - la protéine - pour déclencher l’immunité innée qui mobilise les cellules du système immunitaire pour produire des anticorps. Dans le cas des vaccins traditionnels, il s’agit des adjuvants – par exemple l’hydroxyde d’aluminium – qui déclenchent une inflammation et attirent les macrophages et autres cellules du système immunitaire sur le lieu de l’injection : ils y rencontrent la protéine contre laquelle des anticorps doivent être produits.

Pour les vaccins à ADN, le signal de danger est la présence anormale d’une molécule d’ADN dans le cytoplasme. Sa place « normale » est à l’intérieur du noyau. Or, le cytoplasme est un passage obligé avant de l’atteindre. Dans le cas des vaccins à ARNm, la situation anormale est leur passage au niveau des endosomes pour pénétrer dans la cellule.

Le défi de l’industrialisation

Enfin, dans l’hypothèse où ces technologies prouveraient leur efficacité, subsistera la question de leur industrialisation. Comme le souligne, M. Pitard, Moderna est une société de biotechnologie dont les capacités de production actuelles permettent de soutenir les essais cliniques de phase I et II, cependant : « Seuls les gros industriels ont les capacités de production et de commercialisation. Or il faudra des milliards de doses ! » Inovio indique être soutenue par la fondation Bill et Melinda Gates. Après avoir produit « des milliers de doses » d’INO-4800, l’entreprise précise préparer l’augmentation de ses capacités de production et prévoit « un million de doses » disponibles à la fin de l’année pour des « essais additionnels » et des « usages en urgence ».